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多囊卵巢综合征伴肥胖者助孕前处理

时间:2019-05-13 23:16来源:未知 作者:admin 点击:
多囊卵巢综合征(PCOS)是一种女性生殖功能障碍和糖脂代谢异常并存的内分泌紊乱综合征,在育龄期女性中的发病率约为5%~10%。常见表现为持续性无排卵、雄激素过多及胰岛素抵抗(

  多囊卵巢综合征(PCOS)是一种女性生殖功能障碍和糖脂代谢异常并存的内分泌紊乱综合征,在育龄期女性中的发病率约为5%~10%。常见表现为持续性无排卵、雄激素过多及胰岛素抵抗(IR)。有研究显示,我国有34.1%~43.3%的PCOS患者合并肥胖,而国外不同国家和地区的PCOS患者超重及肥胖患病率甚至可高达50%~80%。

  当PCOS伴肥胖时,肥胖可独立或与PCOS的高雄激素、IR发生相互作用,使得PCOS伴肥胖者的不孕不育、妊娠合并症及远期并发症的风险较PCOS一般人群更为突出。故PCOS肥胖者助孕前的评估和处理十分必要。本文对PCOS伴肥胖者助孕前处理的必要性和方法作一介绍和总结。

  PCOS是导致育龄期女性无排卵型不孕的主要原因。约90%的PCOS女性伴有不孕,无排卵性不孕症患者中30%~60%由PCOS引起。当PCOS伴肥胖时,肥胖本身可影响芳香化酶活性,减少性激素结合球蛋白(SHBG),增加瘦素、脂联素、抵抗素、生长激素释放肽等脂肪因子释放,这些因素均可独立或与PCOS的高雄激素、胰岛素抵抗发生相互作用,影响激素水平、卵子成熟及胚胎质量、子宫内膜容受性等,进而引起不孕风险增加。这些均使得PCOS伴肥胖者在更大程度上需寻求辅助生殖技术助孕。然而,PCOS伴肥胖影响辅助生殖妊娠结局。有研究显示,PCOS肥胖者可能存在“相对促性腺激素(Gn)抵抗”,较PCOS正常体重者不仅Gn 用药时间延长,且剂量明显增加,从而可能增加其卵巢过度刺激综合征(OHSS)的风险。PCOS伴肥胖还可能影响卵子成熟度及胚胎质量,降低胚胎种植率、临床妊娠率、活产率,并提高流产率;但也有研究发现,仅流产率显著升高,其余指标未见显著差异。各研究并不完全一致,这或许与不同研究采用的BMI分组标准、促排卵方案、研究群体的种族及不孕因素分布的多样性有关。

  此外,PCOS伴肥胖还可增加妊娠合并症及远期并发症的风险。研究显示,PCOS 患者妊娠期糖尿病(GDM)、妊娠期高血压疾病、子痫前期、早产、子代先天性畸形及住院率明显增高,而中心性肥胖和孕期体重增长过快可降低胰岛素敏感性,加剧血管内皮功能障碍,参与GDM和妊娠期高血压疾病的发生发展过程;肥胖还可增加流产、早产、剖宫产、产后出血、胎死宫内、新生儿死产的风险。随年龄增加,PCOS伴肥胖者发生2型糖尿病、心血管疾病等糖脂代谢异常疾病和子宫内膜癌、乳腺癌等癌症风险明显增加。

  综上,对PCOS伴肥胖者行助孕前处理对于改善辅助生殖助孕结局、减少妊娠合并症及远期并发症是十分必要的。

  PCOS伴肥胖者助孕前处理的主要方法包括:详细评估身心健康状态,调整生活方式,必要时辅以药物甚至手术,其中不仅包含生殖专科的特殊处理,还可能涉及到与内分泌、精神心理卫生、胃肠外科等的多学科协作。

  2.1 详细评估身心健康状态 如有异常,及时干预或至相关科室就诊。详细询问病史,包括患者月经情况(初潮时间、月经周期、月经量等),有无高雄激素血症临床表现(多毛、痤疮等),代谢异常情况(肥胖、糖尿病、高血压等),既往有无不孕史及不良妊娠史,饮食和生活习惯,是否有肥胖、糖尿病、高血压、冠心病家族史以及女性亲属是否存在月经异常、不良生育史和妇科肿瘤病史。

  完善实验室检查及体格检查,测定身高、体重、腰围、臀围、血压,评估多毛和痤疮,并了解有无挤压溢乳,是否有黑棘皮症及阴蒂肥大。重点关注血脂、血糖(必要时行口服葡萄糖耐量试验)、胰岛素测定,筛查有无心血管疾病、糖尿病及其他代谢性疾病等高危疾病,如有异常,至相关科室就诊。

  临床工作中,应高度重视PCOS伴肥胖者尤其是存在月经稀发或子宫内膜厚度及回声存在异常者的可疑子宫内膜病变问题。对于从未接受治疗,月经间期3个月,子宫内膜厚度≥7 mm,或者反复出现阴道不规则流血者,应常规进行诊断性刮宫。超声提示子宫内膜增厚的PCOS患者,即使没有阴道不规则流血,亦应先行诊刮,明确有无子宫内膜增生。对有内膜增生病变的患者,可参照诊疗共识处理。

  PCOS尤其是伴肥胖者由于激素紊乱、体形改变、不孕等多方面原因,其生活质量降低,焦虑、抑郁等负面情绪和心理负担增加。应评估这些患者的心理状态,发现问题后及时引导干预,提供社会支持,使其完成认知重建(即正确认识PCOS、肥胖及不孕问题)、目标设定、自我监督、自信训练,巩固效果和预防复发,帮助其提高行为能力,寻求自我发展。

  2.2 调整生活方式,优化体重管理 尤其是对合并超重或肥胖的PCOS患者,调整生活方式是其首选的基础治疗。PCOS患者往往在体重迅速增加时月经稀发、排卵障碍表现更为明显。肥胖者在孕前即使只有很少的减重,都能够改善妊娠结局。体重下降5%~10%即可明显改善患者临床症状及代谢指标,推荐在6个月内完成减重。研究表明,控制体重可有效降低血中雄激素、空腹胰岛素水平,有助于调整月经周期及恢复排卵。在经饮食和运动干预而成功减重的女性中,自然妊娠率、辅助生殖临床妊娠率及活产率均显著升高。而且,调整生活方式(如减重、增加体力活动、减少久坐不动行为等)对减少子宫内膜病变有积极作用。这说明,调整生活方式不仅有利于控制体重、改善临床症状及代谢指标、提高自发排卵概率、改善妊娠结局,还可降低远期并发症的风险。

  调整生活方式主要包括:(1)合理安排饮食。控制总能量摄入及调整饮食结构是关键。为减轻体重,超重者每天须达到30%或500~750 kcal(1 kcal=4.184 kJ)的能量负平衡,具体数值应灵活而个体化。尽量选用低糖、低脂、高纤维饮食,以不饱和脂肪酸代替饱和脂肪酸,以植物蛋白、乳清蛋白为主,同时要摄入丰富的维生素、矿物质及饮食纤维,尽量减少烟酒和咖啡等可能有生殖毒性的饮食,避免夜间加餐等不良饮食习惯。(2)优化日常行为模式。应尽量保证生活作息规律,睡眠充足,减少熬夜,增加运动,可以改善身体脂肪分布及减重。WHO建议每周累计进行至少150 min运动,其中90 min为中高强度运动。有研究发现,适量有氧运动可有效改善IR状态,降低雄激素水平,调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能,恢复自然排卵。运动方案的制定应遵循SMART(具体、可测量、可实现、目标明确、有截止期限)的原则。

  但是,值得注意的是,有研究认为,减重对年龄大的不孕女性,特别是年龄>36岁女性,其妊娠率改善可能随着年龄的升高而显著降低。故对于年龄大的妇女来说,应综合考虑减重时间和卵巢储备功能,权衡利弊。

  2.3 对于内分泌严重紊乱或调整生活方式后减重效果不明显的患者 必要时需要辅助药物或手术治疗。PCOS伴肥胖者常表现为基础激素水平异常及胰岛素抵抗等,应用辅助药物改善内分泌紊乱状态后再行助孕或可改善妊娠结局;部分调整生活方式后减重效果不明显的患者可尝试辅助减重药物甚至减重手术达到减重目的。

  2.3.1 短效复方口服避孕药(COC) 如达英-35,尤其是雄激素水平增高的PCOS患者,助孕前或许可尝试应用达英-35来减轻高雄激素症状、改善内分泌紊乱状态,或许还可改善卵泡对Gn的反应性,在一定程度上减少OHSS的发生。但各研究针对助孕前应用达英-35对助孕结局的影响并不统一,是否建议应用尚有争论。

  有研究显示,体外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕前行COC预处理可显著提高胚胎种植率和临床妊娠率,并显著改善高雄激素状态;但也有研究认为,促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)长方案前COC预处理虽不影响累积活产率,但可能对活产率有不良影响。我国一项大样本研究指出,PCOS患者GnRH-a长方案前通过COC预处理月经来潮较自然月经来潮或孕激素诱导月经来潮而言,其临床妊娠率和活产率显著下降。

  助孕前是否应用COC预处理需要根据各中心经验、促排方案等个体化情况决定。用药时应注意COC的禁忌证。

  2.3.2 胰岛素增敏剂 胰岛素增敏剂包括双胍类(二甲双胍)、噻唑烷二酮类(罗格列酮、吡格列酮)、阿卡波糖等,其中噻唑烷二酮类和阿卡波糖用药期间需严格避孕。在生殖领域以对二甲双胍的研究最为深入和广泛,应用安全性相对较高。

  二甲双胍通过抑制肝糖原异生,减少肝脏中葡萄糖的产生,降低循环葡萄糖和胰岛素水平,进而增强胰岛素的敏感性和提高外周组织如脂肪、骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用。有研究认为,调整生活方式联合二甲双胍可有效减少PCOS伴肥胖者BMI及皮下脂肪量,显著改善其月经紊乱的状态;2017年,英国皇家妇产科医师学会(RCOG)专家共识认为,尽管二甲双胍对改善一般PCOS人群生殖结局作用有限,但其对改善PCOS伴肥胖或伴枸橼酸氯米酚(CC)抵抗或伴有IR者的生殖结局可能有益;同年,美国生殖医学会(ASRM)指南认为,尽管单用二甲双胍明确可以提高PCOS女性的排卵率,但不应作为一线治疗用药,二甲双胍与CC联用可显著提高临床妊娠率,但对活产率的改善并不显著;2018年我国PCOS诊疗指南中推荐,对PCOS伴IR或伴CC抵抗的患者应用二甲双胍作为Gn促排卵前的预治疗;同年,我国PCOS诊治内分泌专家共识指出,育龄期非孕期合并糖耐量异常者,无论是否肥胖均推荐二甲双胍。肥胖和脂肪肝者在通过生活方式的干预效果不佳时,应尽早药物治疗,非孕期推荐二甲双胍,体重下降幅度应达到原体重的至少5%,备孕患者建议使用至确诊妊娠。此外,GnRH-a长方案中行二甲双胍预处理或同时添加二甲双胍或可以降低发生OHSS的风险。还有研究认为,二甲双胍可部分逆转PCOS者子宫内膜不规则增殖,起到预防子宫内膜癌的作用;孕期服用还可控制孕妇体重增长,减少子痫前期的发生。

  总之,虽然二甲双胍对 PCOS一般人群在生殖临床结局方面的作用还有待进一步论证统一,但其对特别是伴肥胖、糖耐量异常、IR的PCOS患者有较为明确的积极作用,推荐使用。目前国内常用剂量为500 mg,3次/d,确定妊娠后停用。用药期间宜避孕,但妊娠并非用药禁忌,尚无证据表明早孕期服用二甲双胍升高子代畸形的发生率。需注意二甲双胍的副反应。

  2.3.3 脂酶抑制剂 如奥利司他等。奥利司他可强效和选择性地抑制胃脂肪酶和胰脂肪酶,对其他消化酶和磷酯酶等无影响,能有效减少脂肪吸收,进而减轻体重。有研究认为,对于PCOS伴超重或肥胖患者,奥利司他、达英-35、二甲双胍单用或联合使用可显著减轻体重并改善PCOS患者高雄激素和IR的状态。奥利司他联合生活方式调整在上述基础上还可改善PCOS伴肥胖者脂质代谢,降低其心血管疾病风险。我国PCOS诊治内分泌专家共识指出,肥胖和脂肪肝者在生活方式干预效果不佳时,应尽早药物治疗,对于体重下降幅度小于原体重的5%者,建议联用或改用奥利司他。

  BMI≥24尤其脂代谢异常的PCOS患者可应用奥利司他减重,用药过程中需定期监测肝肾功能及注意有无药物不良反应。

  2.3.4 减重手术 对调整生活方式、辅助药物均减重效果欠佳的严重肥胖患者,可考虑行减重手术,主要的手术方式为胃旁路术、胃束带术或袖状胃切除术等。因种族、饮食习惯等的差异,国内外掌握的手术指征有所不同。国外认为,BMI≥35、有并发症且保守治疗无效者可考虑手术;我国学者认为,BMI≥32或28~32 且至少符合额外的2个代谢综合征组分或存在合并症者可行外科手术治疗。应避免术后1年内以及体重快速下降期间妊娠。

  减重手术的目的在于后续健康妊娠,但目前其作为生育力治疗的副反应尚不明确。国内外关于减重手术后的随访研究较少,认为部分手术方式可以减轻远期体重,控制和缓解2型糖尿病、高血压以及高脂血症;生殖领域中有研究认为,手术可以改善卵子及胚胎质量,提高临床妊娠率及活产率,但研究数量极其有限,证据不足。故仅对于有适应证的患者方可考虑减重手术。需综合考虑手术费用、风险、延误的妊娠时机及减重手术可能带来的潜在益处,权衡利弊。

  综上所述,PCOS尤其伴肥胖者的不孕不育、妊娠合并症及远期并发症的风险明显增加。故对于有生育需求的患者,在解决其当前的生育问题之前,需要详细评估患者身心健康状态,调整生活方式,必要时辅以药物甚至手术,以达到改善辅助生殖助孕结局、降低妊娠合并症及远期并发症风险的目的。

  来源:罗卓野,张 杰,郝桂敏,多囊卵巢综合征伴肥胖者助孕前处理[J],中国实用妇科与产科杂志,2019,3:287-291。

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